Les révélations de mauvaises pratiques au sein d’une société de recherche sous contrat aidant à mener à bien l’essai pivot du vaccin contre le Covid-19 de Pfizer soulèvent des questions sur l’intégrité des données et la surveillance réglementaire.

À l’automne 2020, le président-directeur général de Pfizer, Albert Bourla, a publié une lettre ouverte aux milliards de personnes dans le monde qui investissaient leurs espoirs dans un vaccin sûr et efficace contre le Covid-19 pour mettre fin à la pandémie. « Comme je l’ai déjà dit, nous fonctionnons à la vitesse de la science », a écrit Bourla, expliquant au public quand ils pourraient s’attendre à ce qu’un vaccin de Pfizer soit autorisé aux États-Unis (1).

Mais, pour les chercheurs qui testaient le vaccin de Pfizer sur plusieurs sites au Texas au cours de cet automne, la rapidité a peut-être été au détriment de l’intégrité des données et de la sécurité des patients. Un directeur régional qui était employé à l’organisation de recherche Ventavia Research Group a déclaré au BMJ que la société falsifiait des données, avec des patients en non aveugles, employait des vaccinateurs insuffisamment formés et tardait à suivre les événements indésirables rapportés dans l’essai pivot de phase III de Pfizer. Le personnel qui effectuait des vérifications de contrôle de la qualité était submergé par le volume de problèmes qu’il trouvait. Après avoir informé à plusieurs reprises Ventavia de ces problèmes, le directeur régional, Brook Jackson, a envoyé une plainte par courrier électronique à la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis. Ventavia l’a congédiée plus tard le même jour. Jackson a fourni au BMJ des dizaines de documents internes à l’entreprise, des photos, des enregistrements audio et des courriels.

Mauvaise gestion du laboratoire

Sur son site Web, Ventavia se présente comme la plus grande société de recherche clinique privée au Texas et énumère de nombreux prix qu’elle a remportés pour son travail contractuel (2). Mais Jackson a déclaré au BMJ que, pendant les deux semaines où elle a travaillé chez Ventavia en septembre 2020, elle a informé à plusieurs reprises ses supérieurs de la mauvaise gestion des laboratoires, des problèmes de sécurité des patients et des problèmes d’intégrité des données. Jackson était un auditeur d’essais cliniques formé qui occupait auparavant un poste de directeur des opérations et est arrivé à Ventavia avec plus de 15 ans d’expérience dans la coordination et la gestion de la recherche clinique. Exaspérée que Ventavia ne s’occupe pas des problèmes, Jackson a documenté plusieurs choses tard dans la nuit, prenant des photos sur son téléphone portable. Une photo, fournie au BMJ, montrait des aiguilles jetées dans un sac en plastique à risque biologique au lieu d’une boîte de contenant d’objets tranchants. Un autre a montré des matériaux d’emballage de vaccins avec les numéros d’identification des participants à l’essai écrits sur eux laissés à l’air libre, potentiellement sans randomisation des participants. Les dirigeants de Ventavia ont ensuite interrogé Jackson pour avoir pris les photos.

La levée précoce et par inadvertance de la randomisation peut s’être produite à une échelle beaucoup plus large. Selon la conception de l’essai, le personnel « non aveuglé » était chargé de préparer et d’administrer le médicament de l’étude (le vaccin de Pfizer ou un placebo). Cela devait permettre de préserver l’aveuglement des participants à l’essai et de tous les autres membres du personnel du site, y compris l’investigateur principal. Cependant, à Ventavia, Jackson a déclaré au BMJ que les imprimés de confirmation de l’attribution des médicaments étaient laissés dans les dossiers des participants, accessibles au personnel en aveugle. Une mesure corrective a été prise en septembre, deux mois après le début du recrutement de l’essai et alors qu’environ 1000 participants étaient déjà inscrits, les listes de contrôle de l’assurance qualité ont été mises à jour avec des instructions pour que le personnel retire les affectations de médicaments des dossiers.

Dans l’enregistrement d’une réunion fin septembre 2020 entre Jackson et deux directeurs, on peut entendre un cadre de Ventavia expliquer que la société n’était pas en mesure de quantifier les types et le nombre d’erreurs qu’ils trouvaient en examinant les documents d’essai pour le contrôle de la qualité. « Dans mon esprit, c’est quelque chose de nouveau chaque jour », dit un cadre de Ventavia. « Nous savons que c’est significatif ».

Ventavia ne répondait pas aux demandes de saisie de données, indique un courriel envoyé par ICON, l’organisme de recherche sous contrat avec lequel Pfizer s’est associé pour l’essai. ICON a rappelé à Ventavia dans un courriel de septembre 2020 : « L’attente pour cette étude est que toutes les requêtes soient traitées dans les 24 heures ». ICON a ensuite surligné en jaune plus de 100 requêtes en suspens datant de plus de trois jours. Parmi les exemples, on trouve deux personnes pour lesquelles  » le sujet a signalé des symptômes/réactions graves… Conformément au protocole, les sujets présentant des réactions locales de grade 3 doivent être contactés. Veuillez confirmer si un CONTACT NON ANNONCÉ a été effectué et mettre à jour le formulaire correspondant le cas échéant. » Selon le protocole de l’essai, un contact téléphonique aurait dû avoir lieu « pour obtenir des détails supplémentaires et déterminer si une visite sur site est cliniquement indiquée. »

 

Trosième dose et vaccination des enfants

Inquiétudes concernant l’inspection de la FDA

Des documents montrent que les problèmes duraient depuis des semaines. Dans une liste de « mesures à prendre » qui a circulé parmi les dirigeants de Ventavia au début du mois d’août 2020, peu après le début du procès et avant l’embauche de Jackson, un cadre de Ventavia a identifié trois membres du personnel du site avec lesquels il fallait « revoir le problème du journal électronique/falsifier les données, etc. L’un d’entre eux a été « conseillé verbalement pour avoir modifié les données et ne pas avoir noté les entrées tardives », indique une note.

À plusieurs moments de la réunion de fin septembre, Jackson et les dirigeants de Ventavia ont évoqué la possibilité que la FDA se présente pour une inspection. « Nous allons recevoir une sorte de lettre d’information au moins lorsque la FDA sera là… sachez-le », a déclaré un cadre.

Le lendemain matin, le 25 septembre 2020, Mme Jackson a appelé la FDA pour l’avertir des pratiques douteuses de l’essai clinique de Pfizer à Ventavia. Elle a ensuite fait part de ses préoccupations dans un courriel adressé à l’agence. Dans l’après-midi, Ventavia a licencié Jackson, estimant qu’elle « ne convenait pas », selon sa lettre de séparation.

Mme Jackson a déclaré au BMJ que c’était la première fois qu’elle était licenciée en 20 ans de carrière dans la recherche.

Les préoccupations soulevées

Dans son courriel du 25 septembre à la FDA, Mme Jackson a écrit que Ventavia avait recruté plus de 1000 participants sur trois sites. L’essai complet (enregistré sous le numéro NCT04368728) comptait environ 44 000 participants répartis sur 153 sites comprenant de nombreuses sociétés commerciales et des centres universitaires. Elle a ensuite énuméré une douzaine de problèmes dont elle a été témoin, notamment :

  • Les participants placés dans un couloir après l’injection et ne sont pas surveillés par le personnel clinique

  • Le manque de suivi en temps opportun des patients ayant subi des événements indésirables

  • Les écarts de protocole ne sont pas signalés

  • Les vaccins ne sont pas entreposés à des températures appropriées

  • Des spécimens de laboratoire mal étiquetés

  • Le ciblage du personnel de Ventavia pour signaler ce type de problèmes.

Quelques heures plus tard, Mme Jackson a reçu un courriel de la FDA la remerciant de ses préoccupations et l’informant que la FDA ne pouvait pas faire de commentaires sur une éventuelle enquête. Quelques jours plus tard, Jackson a reçu un appel d’un inspecteur de la FDA pour discuter de son rapport, mais on lui a dit qu’aucune autre information ne pouvait être fournie. Elle n’a plus rien entendu au sujet de son rapport.

Dans le document d’information de Pfizer soumis à une réunion du comité consultatif de la FDA qui s’est tenue le 10 décembre 2020 pour discuter de la demande d’autorisation d’utilisation d’urgence de son vaccin covid-19, la société n’a fait aucune mention de problèmes sur le site de Ventavia. Le lendemain, la FDA a délivré l’autorisation du vaccin (3).

En août de cette année, après l’autorisation complète du vaccin de Pfizer, la FDA a publié un résumé de ses inspections de l’essai pivot de la société. Neuf des 153 sites de l’essai ont été inspectés. Les sites de Ventavia ne figuraient pas parmi les neuf, et aucune inspection des sites où des adultes ont été recrutés n’a eu lieu dans les huit mois qui ont suivi l’autorisation d’urgence de décembre 2020. L’agent d’inspection de la FDA a noté : « La partie relative à l’intégrité et à la vérification des données des inspections BIMO [surveillance de la recherche biologique] était limitée parce que l’étude était en cours et que les données requises pour la vérification et la comparaison n’étaient pas encore disponibles pour l’IND [investigational new drug]. »

Antivax et complotisme

Les témoignages d’autres employés

Au cours des derniers mois, Jackson a repris contact avec plusieurs anciens employés de Ventavia qui ont tous quitté ou ont été licenciés de l’entreprise. L’un d’eux était l’un des responsables qui avaient pris part à la réunion de fin septembre. Dans un SMS envoyé en juin, l’ancien fonctionnaire s’est excusé, déclarant que « tout ce dont vous vous êtes plaint était exact ».

Deux anciens employés de Ventavia ont parlé au BMJ sous le couvert de l’anonymat par crainte de représailles et de perte de perspectives d’emploi dans la communauté de recherche très soudée. Tous deux ont confirmé de larges aspects de la plainte de Jackson. L’une d’elles a déclaré qu’elle avait travaillé sur plus de quatre douzaines d’essais cliniques au cours de sa carrière, dont de nombreux essais de grande envergure, mais qu’elle n’avait jamais connu un environnement de travail aussi « désordonné » que celui de Ventavia pour l’essai de Pfizer.

« Je n’avais jamais eu à faire ce qu’ils me demandaient de faire, jamais », a-t-elle déclaré au BMJ. « Cela semblait juste être quelque chose d’un peu différent de la normale – les choses qui étaient autorisées et attendues ».

Elle a ajouté que pendant son séjour à Ventavia, la société s’attendait à un audit fédéral, mais que celui-ci n’a jamais eu lieu.

Selon cette employée, après le départ de Jackson, les problèmes ont persisté à Ventavia. Dans plusieurs cas, Ventavia ne disposait pas d’un nombre suffisant d’employés pour effectuer des prélèvements sur tous les participants à l’essai ayant signalé des symptômes de Covid-19, afin de tester l’infection. La confirmation en laboratoire de la présence de symptômes de Covid-19 était le principal critère d’évaluation de l’essai, a souligné l’employé. (Un mémorandum d’examen de la FDA publié en août de cette année indique que dans l’ensemble de l’essai, les écouvillons n’ont pas été prélevés sur 477 personnes présentant des cas suspects de Covid-19 symptomatique).

« Je ne pense pas que c’était de bonnes données propres », a déclaré l’employé à propos des données que Ventavia a générées pour l’essai Pfizer. « C’est un véritable fouillis ».

Une deuxième employée a également décrit un environnement chez Ventavia différent de tout ce qu’elle avait connu en 20 ans de recherche. Elle a déclaré au BMJ que, peu après le licenciement de Jackson par Ventavia, Pfizer a été informée des problèmes rencontrés par Ventavia dans le cadre de l’essai de vaccin et qu’un audit a été réalisé.

Depuis que Jackson a signalé les problèmes de Ventavia à la FDA en septembre 2020, Pfizer a engagé Ventavia comme sous-traitant de recherche pour quatre autres essais cliniques de vaccins (le vaccin Covid-19 chez les enfants et les jeunes adultes, les femmes enceintes et une dose de rappel, ainsi qu’un essai de vaccin contre le VRS ; NCT04816643, NCT04754594, NCT04955626, NCT05035212). Le comité consultatif des Centers for Disease Control and Prevention doit discuter de l’essai de vaccin pédiatrique Covid-19 le 2 novembre.

Une enquête incomplète ?

Rappelons néanmoins pour finir que les essais cliniques de Pfizer en phase 3 ont concerné près de 44 000 participants dans 153 centres répartis dans le monde. Les défaillances observées portent sur un groupe de 1 000 personnes, cee qui n’est donc pas forcément de nature à modifier le résultat global de l’essai clinique. Niveau confiance par contre, il faudra repasser. Contactée par l’Agence France Presse (AFP), la FDA s’est abstenue de tout commentaire, mais assure de « sa pleine confiance dans les données qui ont conduit à soutenir l’autorisation du vaccin Pfizer-BioNTech ».

L’affaire tombe en pleine recommandation de vaccin pédiatrique contre le Covid-19 pour les enfants de 5 à 11 ans par le Centers for Disease Control and Prevention (CDC) aux Etats-Unis. La première dose du vaccin Pfizer contre le Covid-19 pour les enfants est actuellement en cours Outre atlantique.

Article original : Covid-19: Researcher blows the whistle on data integrity issues in Pfizer’s vaccine trial | The BMJ

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